我国每年农田杂草年发生面积高达14亿亩次，对粮食生产造成重大威胁。除草剂作为防控杂草的关键手段，在保障国家粮食安全中具有不可替代的作用。然而，当前除草剂市场普遍存在品种同质化、杂草抗药性日益突出、生态环境风险加大等问题，亟需创制具有全新作用机制的新型绿色除草剂品种。
近日，禁漫天堂
叶永浩教授课题组联合中科院上海有机所/南京师范大学周佳海教授课题组，在Nature Communications期刊上在线发表了题为“Substrate-based discovery of α-hydroxycarboxylic acid derivatives as potential herbicides targeting dihydroxyacid dehydratase”的研究论文。该研究创新性地以植物支链氨基酸（BCAAs）合成途径中的关键酶二羟酸脱水酶（DHAD）为靶标，成功设计并合成具有α-羟基羧酸结构特征的新型除草剂先导化合物，为开发作用机制独特、环境友好的新一代除草剂奠定了重要的分子设计基础。
BCAAs是蛋白质合成的必需组分，植物和微生物能够自主合成，而哺乳动物则依赖外源摄取。这种差异使得BCAAs合成通路中的蛋白被认为是开发高选择性除草剂的理想靶标。DHAD催化2,3-二羟基甲基戊酸和2,3-二羟基异戊酸脱水生成α-酮酸，是BCAAs合成途径的关键酶。本研究通过比较植物、真菌、细菌等不同种属来源DHAD蛋白结构和序列差异，发现活性腔内关键氨基酸残基（Asp140、Glu463、Tyr215和Ser489）保守，但存在构象差异，为靶向DHAD抑制剂合理设计提供分子基础。通过分析DHAD与底物的互作模式，发现α-羟基羧酸片段与活性腔内的2Fe-2S簇和 Mg2+形成配位，烷基骨架与邻近的Tyr215和Phe181形成疏水相互作用。因此，采用底物导向的分子设计策略，构建了含有α-羟基羧酸片段的苯并噁嗪酮类系列衍生物。同时建立了常温常压条件下，空气氧化实现α-C(sp³)−H羟基化的绿色高效合成方法。
靶标亲和力测试发现化合物I-6e与DHAD互作的Kd值达到1.00 µM，优于底物2,3-二羟基甲基戊酸（Kd = 5.39 µM）和天然抑制剂aspterric acid（Kd = 3.41 µM）。转录组分析和BCAAs回补实验证实α-羟基羧酸衍生物通过作用于支链氨基酸合成途径，进而抑制种子萌发和植物生长。进一步解析得到分辨率为2.19 Å的DHAD与I-6e复合物晶体结构，揭示了I-6e与蛋白互作的关键位点，证实了α-羟基羧酸是与DHAD活性腔结合的关键药效片段，为创制靶向DHAD抑制剂提供了理论基础。温室实验表明，α-羟基羧酸系列化合物对狗尾草、野燕麦、醴肠、反枝苋等杂草防治效果显著，且对水稻、小麦、玉米等作物安全，具有良好的应用前景。
南京农业大学为第一完成单位。南京农业大学禁漫天堂
青年教师何波、在读博士生胡延浩与中科院上海有机所毕业研究生刘东山为共同第一作者，叶永浩教授和周佳海教授为共同通讯作者。此外，中科院上海有机所臧鑫博士（现在UCLA从事博士后研究）、中国农科院植保所杨景芳副研究员、南京农业大学冯致科教授、严威副教授、李俊副教授、冯明峰博士等为本研究提供了帮助。相关工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及江苏省自然科学基金等项目的资助。
文章链接：//doi.org/10.1038/s41467-025-60489-8
编：何 波
校：张 聪
审：张正光 董莎萌
